Ученые Калифорнийского университета в Дэвисе обнаружили механизм, который помогает раковым клеткам быстро приспосабливаться к лечению и становиться устойчивыми к противоопухолевым препаратам, пишет MedicalXpress.
Исследование посвящено так называемым BET-ингибиторам — экспериментальному классу противораковых препаратов, которые подавляют эпигенетические процессы, позволяющие опухолям расти, избегать иммунной системы и распространяться по организму. Основной мишенью таких препаратов является белок BRD4.
Однако команда UC Davis выяснила, что после блокировки BRD4 раковые клетки включают «запасной механизм»: они резко увеличивают производство родственного белка BRD2, который берет на себя функции BRD4 и позволяет опухоли продолжать расти.
Этот механизм был обнаружен у множества видов рака, включая рак поджелудочной железы, рак крови, рак простаты, опухоли мозга, рак молочной железы, меланому и другие опухоли кожи, рак легких.
Первая авторка работы, аспирантка Суякарн (Соня) Арчасаппават, заметила необычный сигнал в данных секвенирования РНК при изучении чувствительного к BET-ингибиторам подтипа рака поджелудочной железы. После обработки опухолевых клеток препаратом JQ1 уровень BRD2 неожиданно резко вырос.
Чтобы проверить, не является ли это случайностью, исследователи проанализировали 51 независимый набор данных по различным видам рака. Во всех случаях лечение JQ1 сопровождалось повышением активности гена BRD2.
Затем ученые протестировали восемь различных линий человеческих и мышиных опухолей. Результат повторился: после воздействия BET-ингибитора клетки усиливали синтез BRD2.
«Если перекрыть крупную автомагистраль, движение не исчезает — оно просто идет в объезд. BRD2 и есть тот самый обходной путь, который используют раковые клетки, когда BRD4 выключен», — объяснила Арчасаппават.
Когда исследователи генетически снижали способность опухолей производить BRD2, раковые клетки становились значительно более чувствительными к JQ1 и другим BET-ингибиторам. Это означает, что устойчивость к терапии возникает не случайно, а благодаря конкретному механизму адаптации, который потенциально можно заблокировать заранее.
По мнению авторов работы, наиболее перспективной стратегией может стать одновременное подавление BRD4 и BRD2. Такой подход способен не дать опухоли времени перестроиться и выработать устойчивость.
Теперь исследователи планируют изучить различия между BRD2 и BRD4 и разработать препараты, которые смогут избирательно блокировать BRD2.
Старший автор исследования, профессор Чанг-иль Хван, отметил, что клинические испытания BET-ингибиторов до сих пор давали лишь умеренный и кратковременный эффект именно из-за быстрого развития лекарственной устойчивости.
«Большинству пациентов приходится проходить несколько линий терапии, потому что опухоль со временем перестает реагировать на лечение. Но это не обязательно должно быть неизбежным», — подчеркнула Арчасаппават.
Ученые впервые показали, что многие виды рака защищаются от BET-ингибиторов, повышая уровень белка BRD2. Комбинированное подавление BRD2 и BRD4 может стать новым способом предотвратить развитие устойчивости к лечению еще до того, как она возникнет.
Результаты исследования опубликованы в журнале Cellular and Molecular Biology Letters.